慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次[1] ，文中以括号内斜体罗马数字表示。 本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。 HBV 侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA) ，然后以cccDNA 为模板，在宿主RNA 聚合酶II 的作用下，转录成几种不同长短的mRNA ，其中3.5kb 的mRNA 含有HBV DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV 逆转录酶作用下，合成负链DNA； 再以负链DNA 为模板，在HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA， 最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA 也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA 并继续复制。cccDNA 半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除[1, 2]。 HBV 含４个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前S／S 区、前C／C 区、P 区和X 区。前S/S 区编码大 (前S1、前S2 及S)、中 (前S2 及S)、小 (S) 3 种包膜蛋白；前C/C 区编码HBeAg 及HBcAg；P 区编码聚合酶；X 区编码X 蛋白。 前C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg 阴性变异株。前C 区最常见的变异为G1896A 点突变，形成终止密码子 (TAG) ，不表达HBeAg。BCP 区最常见的变异是A1762T/G1764A 联合点突变，选择性地抑制前C mRNA 的转录，降低HBeAg 合成[3]。 P 基因变异主要见于POL/RT 基因片段 (349~692 aa ，即rt1~rt344) 。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由YMDD 变异为YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4] (Ⅰ)。 S 基因变异可导致隐匿性HBV 感染(occult HBV infection) ，表现为血清HBsAg 阴性，但仍可有HBV 低水平复制 (血清HBV DNA 常 105 拷贝/ml) ，血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度 >105 拷贝/ml ， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT／AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。 在青少年和成人期感染HBV 者中，仅5%~10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV 者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg 阳转；或发生前C 或C 区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成人HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于5 和10 年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50% 和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低[8](非) 复制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。对一项684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年 (1~18.4 年) 随访，进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4%[16,17] 。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[18-20] (I)。HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%~2% 、14%~20% 和70%~86% 。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10] (Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平 (≥105 拷贝/ml) 等[10] (Ⅰ)。在6 岁以前受感染的人群中，约25% 在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV 感染相关的HCC 患者无肝硬化证据。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要[24] (Ⅱ-3)。 四、预防 （一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25]，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1 及6 个月注射 第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8% [26] (Ⅱ-3)。 对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h 内，剂量应≥100 IU ，同时在不同部位接种10 μg 重组酵母或20μg 中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG，1 个月后再注射第2 针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳[29] (III)。 对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg 重组酵母或10μg CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种3 针，并于第2次接种3 针乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs51 μmol/L 特别是以间接胆红素为主者。 十三、核苷（酸）类似物治疗 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60] 。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1, 2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63] 。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64, 65] 。 对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。 随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA 和ALT 水平升高69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，对应用阿?福韦酯治疗者，应定期监测血?肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三) 恩替卡韦 (entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV DNA 复制，疗效优于拉米夫定[78, 79]；III 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制[80]。对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%[81] 。我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。 (四) 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查：(1) 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等；(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(3) 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1) 生化学指标治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(2) 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(3) 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。 无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者，于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA ，或HBV DNA 下降
